Heksarelina a ryzyko onkologiczne: co mówią badania

Każda substancja podnosząca poziom hormonu wzrostu i IGF-1 nieuchronnie budzi pytania o bezpieczeństwo onkologiczne. Heksarelina to silny sekretagog GH, więc pytanie to jest dla niej aktualne. Jednocześnie w pracach laboratoryjnych heksarelina niekiedy hamowała wzrost komórek nowotworowych. Redakcja przeanalizowała, skąd bierze się ta sprzeczność i co naprawdę można powiedzieć na podstawie dostępnych danych.

Dlaczego oś GH/IGF-1 wiąże się z rakiem

Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) to główny mediator anabolicznych efektów hormonu wzrostu. Stymuluje podział komórek i hamuje apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki. Właściwości te są przydatne dla wzrostu i regeneracji tkanek, ale teoretycznie mogą też sprzyjać przeżyciu komórek z uszkodzonym DNA.

Badania epidemiologiczne potwierdzają ten związek. Metaanaliza Renehana i współautorów (Lancet, 2004) wykazała, że wyższe stężenia IGF-1 we krwi wiążą się z umiarkowanie podwyższonym ryzykiem raka gruczołu krokowego i przedmenopauzalnego raka piersi. Późniejsze duże kohorty, w szczególności UK Biobank, ogólnie potwierdziły ten związek dla raka prostaty, piersi i raka jelita grubego.

Przeciwny „naturalny eksperyment” dają osoby z zespołem Larona — wrodzoną niewrażliwością na hormon wzrostu i bardzo niskim IGF-1. W obserwacji Guevary-Aguirre i współautorów w Ekwadorze (2011) u takich osób rak praktycznie nie występował, w przeciwieństwie do ich krewnych bez mutacji.

Trzeba rozumieć: związek nie oznacza, że wzrost IGF-1 „wywołuje” raka u osoby zdrowej. Mowa o czynniku, który może sprzyjać wzrostowi już istniejących zmienionych komórek. Właśnie dlatego czynny nowotwór złośliwy jest przeciwwskazaniem do terapii hormonem wzrostu i zarejestrowanych stymulatorów jego wydzielania.

Co wiadomo z badań nad hormonem wzrostu

Bezpośrednich długoterminowych badań bezpieczeństwa onkologicznego heksareliny brak, dlatego najbliższym źródłem danych jest doświadczenie ze stosowaniem rekombinowanego i przysadkowego hormonu wzrostu. Gromadziło się ono przez dziesięciolecia i obejmuje setki tysięcy pacjentów.

Brytyjska kohorta Swerdlowa i współautorów (Lancet, 2002), obejmująca pacjentów, którzy w dzieciństwie otrzymywali przysadkowy hormon wzrostu w latach 1959–1985, wykazała podwyższoną śmiertelność z powodu raka jelita grubego i chłoniaka Hodgkina, choć bezwzględna liczba przypadków była niewielka. Autorzy wezwali do dalszej obserwacji.

Europejski projekt SAGhE oceniał długoterminowe skutki terapii GH w dzieciństwie. Wyniki dotyczące ogólnego ryzyka raka u pacjentów bez wcześniejszego wywiadu onkologicznego były przeważnie uspokajające, jednak u tych, którzy już przebyli raka, dane wskazywały na pewne podwyższenie ryzyka nowotworów wtórnych.

Wnioski te dotyczą fizjologicznych, starannie kontrolowanych dawek u pacjentów z niedoborem GH. Nie można ich wprost przenosić na niekontrolowane stosowanie sekretagogów przez osoby zdrowe, u których celem jest podniesienie IGF-1 powyżej normy.

Paradoks: efekty antyproliferacyjne w probówce

Na tle tych zastrzeżeń dane laboratoryjne dotyczące heksareliny wyglądają nieoczekiwanie. Turyńska grupa Cassoni, Papotti, Ghè i współautorów (JCEM, 2001) wykryła w tkankach raka piersi i w liniach komórkowych swoiste miejsca wiązania dla greliny i syntetycznych sekretagogów. W szeregu eksperymentów heksarelina i grelina hamowały proliferację tych komórek.

Podobne wyniki ta sama i inne grupy opisywały dla komórek raka gruczołu krokowego i tarczycy. Co ciekawe, efekt był częściowo pośredniczony nie przez klasyczny receptor GHS-R1a, lecz przez inne, nie do końca zidentyfikowane miejsca wiązania.

Jednocześnie dla greliny istnieją też przeciwne doniesienia: w niektórych modelach stymulowała ona proliferację lub migrację komórek nowotworowych. Czyli wpływ układu greliny na nowotwory zależy od typu tkanki, stężenia i konkretnego receptora.

Główne ograniczenie tych prac — wykonano je na komórkach w probówce. Nie ma tam ogólnoustrojowego wzrostu GH i IGF-1, który zachodzi w żywym organizmie. Dlatego „przeciwnowotworowych” wyników in vitro nie można traktować jako dowodu bezpieczeństwa onkologicznego heksareliny u człowieka.

Luki w danych i realne ryzyko

Badania kliniczne heksareliny z lat 90. trwały od kilku dni do kilku miesięcy i obejmowały niewielkie grupy uczestników. Zdarzenia onkologiczne nie były w nich punktami końcowymi, a czas obserwacji był niewystarczający do oceny ryzyka raka, który rozwija się latami.

Dodatkowy czynnik to produkty z rynku nielegalnego. „Peptydy badawcze” sprzedawane online nie przechodzą kontroli farmaceutycznej. Niezależne analizy podobnych produktów wielokrotnie wykazywały niezgodność z deklarowaną zawartością, domieszki i zanieczyszczenie mikrobiologiczne. Dla człowieka to osobne ryzyko, niezwiązane z farmakologią samej heksareliny.

Należy też uwzględnić, że heksarelina podnosi kortyzol i prolaktynę. Przewlekłe podwyższenie prolaktyny jest teoretycznie niepożądane przy niektórych stanach hormonozależnych, choć bezpośrednich danych o skutkach onkologicznych dla heksareliny brak.

Dlatego poprawny wniosek brzmi nie „heksarelina jest bezpieczna” ani „heksarelina wywołuje raka”, lecz że długoterminowe bezpieczeństwo onkologiczne nie zostało ustalone, a rozważania mechanistyczne wymagają ostrożności, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka.

• obecność nowotworu złośliwego obecnie lub w wywiadzie;
• obciążony wywiad rodzinny w kierunku raka piersi, gruczołu krokowego, jelita;
• polipy jelita, stany przedrakowe;
• wiek, w którym programy przesiewowe są już zalecane;
• trwale wysoki IGF-1 bez zalecenia medycznego.

Jak myśleć o ryzyku praktycznie

Z punktu widzenia medycyny opartej na dowodach brak danych nie równa się dowodowi bezpieczeństwa. Dla zarejestrowanych leków podnoszących GH regulatorzy wymagają czujności onkologicznej i uznają czynny nowotwór za przeciwwskazanie. Logiczne jest stosowanie takiego samego podejścia również do niezarejestrowanych sekretagogów.

U osób leczonych hormonem wzrostu lub zarejestrowanymi analogami GnRH zgodnie z zaleceniem lekarz kontroluje IGF-1, aby utrzymać go w granicach normy dla wieku. To właśnie nadfizjologiczny IGF-1 jest parametrem, z którym wiąże się teoretyczne ryzyko.

Warto też pamiętać o badaniach przesiewowych zalecanych zależnie od wieku: kolonoskopii, mammografii, omówieniu PSA z urologiem. Działania te mają realny wpływ na wykrywanie raka we wczesnych stadiach.

I na koniec, heksarelina została wpisana na listę zabronioną WADA (klasa S2). Dla sportowców kwestia ryzyka uzupełnia się o kwestię dyskwalifikacji.

Wnioski redakcji

Heksarelina podnosi hormon wzrostu i IGF-1, a wyższe stężenie IGF-1 w badaniach epidemiologicznych wiąże się z umiarkowanym podwyższeniem ryzyka niektórych rodzajów raka.

Prace laboratoryjne na komórkach raka piersi i innych nowotworów wykazywały efekt antyproliferacyjny heksareliny, ale dane te nie odzwierciedlają efektów ogólnoustrojowych w organizmie i nie dowodzą bezpieczeństwa.

Długoterminowych badań klinicznych bezpieczeństwa onkologicznego heksareliny brak, a produkty z rynku nielegalnego dodają ryzyko związane z jakością. Osoby z wywiadem onkologicznym lub czynnikami ryzyka powinny unikać jakichkolwiek niekontrolowanych stymulatorów osi GH.

Redakcja zaleca również zapoznanie się z naszymi materiałami o BPC-157 i ryzyku onkologicznym, o historii odkrycia heksareliny oraz o tym, jak interpretować badanie IGF-1.

Bibliografia

1. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004;363(9418):1346–1353.
2. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13.
3. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959–85: a cohort study. Lancet. 2002;360(9329):273–277.
4. Cassoni P, Papotti M, Ghè C, et al. Identification, characterization, and biological activity of specific receptors for natural (ghrelin) and synthetic growth hormone secretagogues and analogs in human breast carcinomas and cell lines. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1738–1745.
5. Ghigo E, Arvat E, Gianotti L, et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(3):693–698.
6. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer. 2008;8(12):915–928.
7. World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; 2025.